NK细胞在当前的肿瘤免疫治疗研究中具有重要的地位，此外NK细胞还天然具有作为“通用型”合成免疫细胞疗法底盘细胞的优势。

    免疫治疗的快速发展正在改变肿瘤的治疗范式，然而，并不是所有的患者都能从免疫治疗中受益。在应对实体肿瘤等情况下，免疫治疗仍面临有效性和安全性不足等问题。另一方面，在合成生物学理念与技术的影响与驱动下，当前的免疫治疗研究正往以工程化操控为主要特征的“合成免疫学”新阶段发展，旨在通过设计与构建新型合成免疫分子、合成免疫细胞等，对免疫应答进行理性操控，从而实现肿瘤等重大疾病的免疫治疗。

    “卡控点分子/Immune Checkpoints”，即免疫检查点分子，作为合成免疫分子/细胞设计的重要元件，对其进行深入研究不仅能揭示免疫应答的调控规律，而且能提供工程化设计合成免疫分子/细胞的理论依据。因而，“卡控点分子”研究是当前“合成免疫学”研究的关键切入点。

    2023年2月1日， 中国科学技术大学田志刚院士、孙昊昱教授及中国科学院深圳先进技术研究院毕嘉成副研究员等在肿瘤免疫治疗学会（SITC）官方杂志 Journal for ImmunoTherapy of Cancer 在线发表了题为： TIPE2 deletion improves the therapeutic potential of adoptively transferred NK cells研究论文。

    该研究报道了在肿瘤微环境的NK细胞中 TIPE2分子的表达水平与NK细胞的功能耗竭状态相关 ，通过CRISPR-Cas9技术敲除TIPE2阻滞了NK细胞耗竭状态并显著增强过继NK细胞的抗肿瘤效应，这表明了 靶向敲除TIPE2是促进NK细胞免疫治疗的潜在策略。

田志刚院士：NK细胞杀伤活性低下者，肿瘤发生率明显提高

图1. NK细胞在肿瘤微环境中进入功能低下的“免疫耗竭”状态

    研究团队前期已发现卡控点分子TIGIT（Hepatology 2014a,2014b; Nat Immunol 2018）、A3AR（Cell Mol Immunol 2021）和TIPE2（Science Advances 2021）在疾病状态如肿瘤、组织损伤与再生等过程中对NK细胞的功能具有负调控作用。

    其中胞内卡控点分子TIPE2分子在稳态NK细胞中的表达水平与NK细胞的功能成熟相关，NK细胞条件性缺失Tipe2的小鼠呈现出更强的抗肿瘤功能。在上述研究基础上，研究人员进一步通过单细胞转录组分析、报告基因小鼠等手段发现TIPE2在人及小鼠肿瘤相关NK细胞中的表达水平与NK细胞的功能耗竭状态相关（图2），且高表达TIPE2的NK细胞亚群与肿瘤患者较差的预后显著相关。

    NK细胞数量正常，阳了的症状或许更轻，康复更快！

图2. TIPE2的表达水平与肿瘤相关NK细胞的功能耗竭相关

    研究团队在人外周血来源的NK细胞及人诱导多能干细胞来源的NK细胞中，通过CRISPR-Cas9手段敲除TIPE2基因，然后在体外通过细胞因子诱导“记忆样”NK细胞的功能增强状态，随后转输到荷瘤小鼠，并发现TIPE2敲除的NK细胞相比对照NK细胞而言显著抑制肿瘤生长，并伴随NK细胞在肿瘤组织中更高的浸润水平（图3）。该研究表明靶向敲除胞内卡控点分子TIPE2可以阻滞NK细胞在肿瘤微环境中的免疫耗竭水平，促进NK细胞的浸润及功能，从而促进过继NK细胞的肿瘤免疫治疗，提示靶向TIPE2是促进NK细胞治疗的潜在策略。

    《免疫学前沿》和《人类疫苗与免疫治疗》系列研究：NK细胞过继转移增强内源性免疫，通过抑制病毒而提供临床益处。

图3. 通过CRISPR/Cas9敲除TIPE2促进NK细胞的过继治疗

    中国科学技术大学田志刚教授、孙昊昱教授及中国科学院深圳先进技术研究院毕嘉成副研究员为该文的通讯作者，毕嘉成副研究员同时是该文的第一作者。

    该工作获得了科技部国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院定量工程生物学重点实验室、深圳合成生物学创新研究院等项目的支持。