2025年7月11日，中国科学技术大学生命科学与医学部基础医学院、免疫应答与免疫治疗全国重点实验室田志刚教授、彭慧教授课题组，与法国艾克斯-马赛大学Eric Vivier教授团队合作，在《Science Immunology》在线发表了题为“Innate lymphoid cells originate from fetal liver–derived tissue-resident progenitors”的研究长文。该研究利用多组学谱系示踪、单细胞测序、体外胚胎期器官培养及遗传学模型，系统阐明了固有淋巴细胞（innate lymphoid cells, ILC）的胚胎起源与发育路径，首次提出并验证了“胎肝起源-组织驻留-骨髓非依赖”的新范式，颠覆了传统“骨髓中心论”对ILC发育的理解。以下从背景、研究设计、主要发现、意义与展望四个维度进行深度解读。

一、研究背景：从“骨髓中心论”到“多器官起源说”

ILC是近年才被明确定义的一类组织驻留型固有免疫细胞，按表型与功能可分为ILC1、ILC2和ILC3三大亚群，在抗感染、抗肿瘤、组织修复及免疫调节中扮演关键角色。传统观点认为，出生后的ILC主要由骨髓共同淋巴样祖细胞（CLP）分化而来；然而，越来越多的证据提示外周组织存在骨髓非依赖的ILC补给自己制。田志刚团队2021年和2022年先后发现肝脏驻留NK细胞（即ILC1）来源于肝内原位造血前体，首次动摇了“骨髓唯一论”。但这些发现多聚焦于单一亚群、单一器官，尚缺乏对“所有ILC亚群是否共享一条胚胎期外骨髓起源路径”的系统回答。

二、研究设计：三大技术路线交叉验证  

1. Fgd5-CreERT2命运示踪系统：Fgd5是造血干细胞（HSC）特异性标志。通过他莫昔芬诱导的Cre-loxP重组，研究者可在不同发育阶段永久标记Fgd5+ HSC及其子代，从而精确区分“胎肝造血波”与“骨髓造血波”对成年ILC库的贡献。  

2. 单细胞转录组+TCR克隆追踪：对胎肝、胎肺、胎肠、成年骨髓及外周组织的Lin−CD127+ ILC前体（ILCP）进行单细胞RNA测序，并结合TCR重排信息排除混杂T细胞。  

3. 体外胚胎器官培养与遗传缺陷模型：分离E12.5–E15.5胎肝与胎肺、胎肠，在3D基质胶中培养，追踪ILCP迁移与分化；同时利用Rag2−/−Il2rg−/−小鼠验证胎肝ILCP的重建能力。

三、主要发现：一条清晰的“胎肝-外周器官驻留”发育轴  

1. 胎肝启动最早的ILC定向造血

命运示踪显示，E10.5–E12.5胎肝即出现PD-1+IL-7Rα+Id2+的ILC限制性祖细胞（ILCP），其分子特征与骨髓ILCP显著不同，表现为更高表达转录因子Tcf7、Zeb2及趋化受体Cxcr6，提示更强的组织迁移潜能。  

2. ILCP“播种”外周器官并受微环境“教育”

胎肝来源的ILCP依次定植于胎肺和胎肠；局部微环境决定其分化命运：

   • 胎肠微环境诱导ILCP向ILC1/3双潜能祖细胞（ILC1/3P）分化，进而生成ILC1与ILC3；

   • 胎肺高表达IL-33与TSLP，驱动ILCP向ILC2祖细胞（ILC2P）倾斜。

这些外周ILCP及其下游祖细胞在出生后仍长期驻留，并在局部自我更新，贡献成年组织ILC库的65%–85%。  

3. 骨髓ILC2发育路径独立且晚发

相比之下，骨髓来源的ILC2P/ILC2在出生后第2–3周才大量出现，其生成依赖于骨髓CLP及IL-7R信号，主要补充血液与脾脏而非实质器官。  

4. 胎肝ILCP可重建全身ILC网络

将E13.5胎肝PD-1+ILCP移植至Rag2−/−Il2rg−/−新生鼠，可在肝脏、肺、肠道重建全部ILC亚群，且重建效率显著高于等量骨髓ILCP，提示胎肝路径在系统发育中的主导地位。

四、意义与展望：改写教科书的新框架  

1. 理论层面：研究首次从时间与空间维度绘制了ILC发育的“双轨图”——一条胚胎期胎肝驱动的“外骨髓路径”，一条出生后骨髓主导的“经典路径”，为理解ILC个体发育与系统进化提供了全新框架。  

2. 临床层面：

•围产期干预：明确胎肝ILCP具有高度可塑性，为通过母体免疫调节或宫内干细胞移植防治新生儿感染、炎症性疾病提供新靶点；

•肿瘤免疫治疗：组织驻留ILC与免疫检查点抑制剂、CAR-T疗法的协同效应日益受到关注，胎肝来源ILCP或可成为“现货型”细胞治疗新来源；

•再生医学：利用胎肝ILCP体外扩增并定向诱导为特定亚群，有望用于修复炎症性肠病、哮喘等ILC失衡相关疾病。  

3. 技术层面：Fgd5-CreERT2命运示踪与单细胞多组学整合策略，可作为研究其他组织驻留免疫细胞（如组织驻留记忆T细胞、组织巨噬细胞）发育起源的通用范式。

综上，该研究不仅回答了ILC“从哪里来”这一发育生物学核心问题，更为“如何用好ILC”奠定了理论基础与工程路线图，标志着我国科学家在固有免疫领域再次取得国际领跑成果。